Przygoda eksploduje wraz z debiutem Mewtwo, bioinżynieryjnego Pokémona stworzonego z DNA Mew, najrzadszego ze wszystkich Pokémonów. Po ucieczce z laboratorium, w którym został stworzony, Mewtwo jest zdeterminowany, aby udowodnić swoją wyższość. Zwabia wielu utalentowanych trenerów do bitwy Pokémonów jak nigdy dotąd - i oczywiście Ash i jego przyjaciele z radością przyjmują wyzwanie!
Podekscytowanie Asha zamienia się w strach i złość, gdy Mewtwo ujawnia swój plan dominacji, tworząc potężne klony Pokémonów naszych bohaterów, aby wyrównać "nierównowagę" między Pokémonami a ich trenerami. Pomimo protestów Asha, Mewtwo nie chce uwierzyć, że Pokémony i ludzie mogą być przyjaciółmi. Ale w obliczu determinacji i lojalności młodego trenera, Mewtwo może być zmuszony do ponownego rozważenia... zwłaszcza, gdy walczy się z mocą tajemniczego Mew!